光遺伝学的および薬理学的介入はマウスのヒポクレチンニューロンと衝動性を結びつける

Communications Biology volume 6、記事番号: 74 (2023) この記事を引用する

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オレキシンとしても知られる神経ペプチドヒポクレチンを発現する外側視床下部のニューロンは、覚醒安定性の重要な調節因子として知られています。しかし、注意や意思決定など、覚醒構造のさまざまな要素におけるそれらの役割はほとんど理解されていません。今回我々は、マウスのGo/NoGo課題における停止動作の衝動性におけるヒポクレチン神経回路のダイナミクスを研究した。私たちは、ヒポクレチンのニューロン活動が報酬の期待と相関していることを示します。次に、Go/NoGo タスクにおける光遺伝学を使用して、ヒポクレチンニューロン活動の因果関係を評価しました。我々は、合図期間中にヒポクレチンニューロンを刺激すると、早期反応の数が劇的に増加することを示した。これらの効果はアンフェタミンによって模倣され、ノルエピネフリン取り込み阻害剤であるアトモキセチンによって軽減され、ヒポクレチン受容体 1 選択的アンタゴニストによってブロックされます。我々は、ヒポクレチンニューロンが、覚醒中の顕著な刺激の統合において重要な役割を果たし、報酬や嫌悪の合図に対して適切かつタイムリーな反応を生み出すと結論付けた。

オレキシンとしても知られるヒポクレチン (Hcrt) は、同じ前駆体に由来する 2 つの神経ペプチドです1、2。 Hcrt ペプチドを産生するニューロンは視床下部外側領域に限定されていますが、その投影は脳全体に広く広がっています 3。これまでの研究では、Hcrt システムの完全性が覚醒の安定性に不可欠であることが示されています。イヌ、マウス、ヒトにおける Hcrt ニューロンの喪失は、脱力発作を伴うナルコレプシーを引き起こします。この安定性は、局所視床下部結合および海馬、中隔、扁桃体からの求心性神経からの複数の変数を統合することによって発揮されると考えられています4。

覚醒状態の移行における実証された役割に加えて、複数の証拠により、ヒポクレチン/オレキシン系が脳報酬の処理における重要な中継器であることが証明されています5,6。私たちと他の人々は、Hcrt R 拮抗作用が報酬を求める動機を低下させ 7、コカインを求めるストレスの回復をブロックすることを示しました 8,9。この効果は、HcrtR1 シグナル伝達 13,14 を介した Hcrt 放出 10,11,12 によって引き起こされるドーパミン作動性興奮性の長期にわたる増加によるものと考えられます。

衝動性は、予見や結果を考慮しない行動として定義されることが多く、依存症や双極性障害を含む多くの精神疾患の本質的な特徴です15、16。覚醒と依存症に共通する重要な特徴は、適切な目標指向の決定を行うための顕著な信号の統合にあります。我々は以前、Hcrt ニューロンの活動が正と負の両方の価数の刺激への曝露と相関していることを示しました 17,18。ただし、これらの刺激によって誘発される Hcrt 活性が意思決定に影響を与えるかどうかは不明です。今回我々は、確立されたGo/NoGoタスク中に薬理学と光遺伝学を使用してHcrtシステムを調節することにより、意思決定と行動の衝動性におけるHcrt活性の役割を研究しました。

ファイバー測光法を使用して、Go/NoGo タスクにおける Hcrt ニューロンの活動を監視しました。 Hcrt-IRES-creノックインマウス18をGo/NoGoタスクで最大70％の精度で訓練し、GCamp6fをコードするウイルスベクターを注入し、視床下部外側に光ファイバーを埋め込みました（補足図3）。 Go/NoGo タスク全体を通して Hcrt ニューロン活動を記録し、タスクフェーズ (Precue、Go および NoGo キュー、報酬、ITI) 間の移行中の信号変化をオフラインで分析しました。図 1A および D に示すように、カルシウム反応は、特に Go キューに正しく反応した動物で、プレキューからキュー期間への移行時に増加する傾向がありました (時間 x 移行相互作用 F(1,4) = 2.69、p = 0.10 ）。正しい Go トレースは Precue とは大きく異なりました (図 1D; p = 0.03)。このシグナルは、NoGo Cue 期間中に観察される低レベルのアクティビティとは対照的です (図 1B)。誤った反応を示した動物は、キュー曝露時にカルシウムシグナルに中程度ではあるが有意な差を示し、これは顕著な刺激に対する反応と一致しました 18。カルシウムシグナルはゴーキュー期間中に徐々に増加し、報酬の送達と同時にピークレベルに達しました（図1B）（時間F（1,4）= 9.27、p = 0.04）。対照的に、Hcrt ニューロンのカルシウム活性プロファイルは、NoGo キュー中は低いままでしたが、ノーズポークの直後にピークも示しました。報酬から試験終了までの試験間期間への移行でも、活動のピークが示されました (図 1C、F) (時間 F(1,4) = 7.88、p = 0.048) が、どちらも正しいです。 Go グループと NoGo グループは同様の反応を示しました (時間 x 遷移 F(1,4) = 0.007、p = 0.94)。野生型（Hcrt-IRES-cre-）マウスでは蛍光シグナルは検出されませんでした（補足図1）。

0.05) (Fig. 2A). However, Hcrt stimulation during the NoGo cue dramatically reduced the probability of correct NoGo trials (p < 0.001 RM-ANOVA with Bonferroni multiple comparisons) (Fig. 2B; Supplementary Movies 1 and 2). Interestingly, optogenetic stimulation of Hcrt during the pre-cue period increased premature responses as well in Hcrt-cre animals but not in wild-type control mice (P > 0.05, RM-ANOVA) (Fig. 2C). These results strongly suggest that Hcrt neurons respond to salient signals associated with a reward, and activity is suppressed if behavioral inhibition is required./p>200 nose-pokes per session) and reliably nose-poking during the reward period (until ~80% of reward periods showed at least one nose-poke). Following this, the mice were trained on the ‘Go Cue’ in a session of either 40 min or 60 trials (whichever came first) of only Go Cue trials. Once mice were reliably responding to the Go Cue (>70% accurate response to Go Cue across three consecutive training days) the ‘NoGo Cue’ was introduced so that the 40 min/60 trial session was a random distribution of 50% Go trials and 50% NoGo trials. Once mice were reliably responding accurately to both Go and NoGo cues (>70% correct responses to cues across three consecutive training days), the mice were considered ready for testing. Reliable accuracy was maintained between testing days with regular training (at least 5 days a week)—mice were only tested if their most recent training session showed >70% accuracy to both Go and NoGo cues (Fig. 5)./p>

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