VEGF

分子精神医学 (2023)この記事を引用

1315 アクセス

7 オルトメトリック

メトリクスの詳細

脳における自然免疫の活性化は、アルツハイマー病 (AD) の顕著な特徴です。 本研究では、トランスジェニック AD マウス モデルにおける野生型血清注射による自然免疫の制御を調査しました。 我々は、野生型マウス血清による治療により、APP/PS1 マウスの脳内の好中球の数とミクログリアの反応性が大幅に減少することを発見しました。 この効果を模倣して、Ly6G 中和抗体による好中球の除去は AD 脳機能の改善をもたらしました。 血清プロテオーム解析により、血清サンプルに豊富に含まれる因子として血管内皮増殖因子 A (VEGF-A) とケモカイン (CXC モチーフ) リガンド 1 (CXCL1) が同定され、これらは好中球の遊走と走化性、白血球の遊走、細胞の走化性に重要です。 外因性 VEGF-A は、in vitro でアミロイド β (Aβ) 誘発性のサイクリン依存性キナーゼ 5 (Cdk5) の減少と CXCL1 の増加を逆転させ、AD 脳への好中球浸潤をブロックしました。 内皮 Cdk5 の過剰発現は CXCL1 および好中球浸潤に対する阻害効果をもたらし、それによって APP/PS1 マウスの記憶能力が回復しました。 我々の発見は、血液由来のVEGFシグナル伝達と好中球浸潤との間のこれまで知られていなかった関連性を明らかにし、ADの潜在的な治療戦略として内皮Cdk5シグナル伝達を標的とすることを裏付けるものである。

アルツハイマー病 (AD) は、主に高齢患者に影響を与える一般的なタイプの認知症です。 脳内のアミロイド ベータ (Aβ) と神経原線維変化 (NFT) は、AD の主な病理学的特徴です。 免疫細胞や関連サイトカインを含む循環因子が、AD マウスモデルの病理学的変化に関連している可能性があることを示唆する証拠が増えています[1、2、3、4、5]。 末梢血中に最も豊富な自然白血球である好中球は、認知症を伴う AD 患者の血液 [6]、AD 患者の脳実質 [7、8]、およびいくつかの AD マウスモデルで増加していることが判明しています。 [4、9、10、11]。 さらに、若いマウスの血液中の全身性因子は、老化したマウスの神経新生、シナプス可塑性、および認知機能を若返らせることができ[12、13]、またその逆も同様である[14]。このことは、全身性因子が宿主の行動、免疫の調節において重要な役割を果たしていることを示している。 、および脳機能[15、16、17]。 したがって、これらの研究は、好中球を含む自然免疫がアルツハイマー病の発症に重要な役割を果たしている可能性があることを示唆しています[4、6、7、8、18]。 しかし、このメカニズムが若い血液を使用する治療や循環因子を含むその他の治療戦略にどのように関連しているのかについてはほとんどわかっていません。 さらに、アルツハイマー病脳における自然免疫の恒常性の根底にある重要な全身的要因はまだ解明されていない。

血液由来の因子として、血管内皮増殖因子 A (VEGF-A) シグナル伝達は、AD 関連の神経変性と認知機能低下の停止に関与していることが示されています [19、20、21]。 VEGFシグナル伝達が不十分であると、マウスの脳認知を含む多臓器の老化に影響を与えることがわかっているが、VEGFシグナル伝達が強化されると、加齢に伴う脳の毛細血管の喪失を防ぎ、寿命を延ばすことができる[22]。 VEGF-A はまた、若いマウスの海馬の神経新生を増加させ [23、24]、加齢に関連する循環因子の必須センサーである海馬内皮細胞にシグナルを送ることができます [25]。 VEGF は、Aβ 誘発性 AMPA 受容体の喪失を防ぎ、シナプスへの直接作用を通じてシナプス機能不全を救済することがわかっています [26]。

この研究では、APP/PS1 マウスに野生型血清を注射した後、末梢および脳で炎症性好中球の数が減少することを明らかにしました。 我々はさらに、APP/PS1 マウスの脳への好中球浸潤の過程における内皮 VEGF-A/サイクリン依存性キナーゼ 5 (Cdk5)/ケモカイン (CXC モチーフ) リガンド 1 (CXCL1) シグナル伝達の役割を解明しようと努めました。 我々の結果は、脳内の免疫微小環境のバランスを再調整するための好中球および/または分子輸送シグナル伝達を標的とすることが、アルツハイマー病治療にとって有望な戦略であることを実証している。