社会的トラウマは側方中隔回路を作動させて社会的報酬を遮断する

Nature volume 613、pages 696–703 (2023)この記事を引用

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222 オルトメトリック

メトリクスの詳細

人間の場合、トラウマ的な社会的経験が精神障害の一因となる可能性があります1。 社会的トラウマにより脳の報酬機能が損なわれ、社会的行動に報酬が得られなくなり、重度の社会的回避につながることが示唆されています2,3。 げっ歯類では、社会的トラウマ後のストレス感受性と回復力の根底にある神経生物学を理解するために慢性社会的敗北ストレス（CSDS）モデルが使用されていますが、社会的報酬に対するその影響についてはほとんど知られていません4,5。 今回我々は、CSDS後、感受性（SUS）と呼ばれる雄と雌のマウスのサブセットが、攻撃性のない同性の幼若C57BL/6Jマウスとの社会的相互作用を回避し、C57BL/6Jマウスとの遭遇後に状況依存的な社会的報酬を獲得しないことを示す。彼ら。 非社会的ストレス要因は、男女ともに社会的報酬に影響を与えません。 次に、全脳 Fos マッピング、in vivo Ca2+ イメージング、および全細胞記録を使用して、SUS マウスでは幼若期の社会的相互作用によってのみ活性化されるが、幼若期の社会的相互作用によってのみ活性化されるストレス/脅威応答性側方中隔ニューロテンシン (NTLS) ニューロンの集団を特定しました。回復力のあるまたはストレスのない対照マウスにおいて。 NTLS ニューロンとその下流接続の光遺伝学または化学遺伝学的操作は、社会的相互作用と社会的報酬を調節します。 これらのデータを総合すると、SUS マウスでは、社会的報酬の処理を妨げる NTLS ニューロンの活動亢進に起因して、以前は報酬を与えていた社会的対象が社会的脅威として認識される可能性があることが示唆されています。

社会的回避は多くの精神疾患に現れ、その原因は社会的接触に対する無関心6から社会的接触によって引き起こされる否定的な感情状態7まで多岐にわたります。 社会的回避の原因は多様ですが8、過去の社会的トラウマにより、社会的報酬の減少を反映すると考えられる重度の社会的回避が生じる可能性があります2,9。 社会的トラウマとその結果として生じる社会的行動への影響については臨床的に深い理解があるにもかかわらず、関係する根底にある神経回路についてはほとんどわかっていません。 慢性社会的敗北ストレス（CSDS）などの前臨床社会的トラウマモデルは、感情的行動を制御する神経回路機構をよりよく理解するために使用されてきました4,5,10。 CSDS は探索行動やスクロースのような自然な報酬への選好を減少させ、社会的快感喪失と解釈される重度の社会的回避をもたらします5,10。 しかし、過去のCSDS研究では、社会的トラウマを誘発する攻撃者として使用されたマウスと同様の、成体CD-1マウスとの社会的相互作用を評価した。 このような状況下での社会的回避は、おそらく社会的報酬の低下ではなく、恐怖や従順な行動を反映していると考えられます。

社会的報酬の欠乏がCSDSによって誘発されるかどうかをより深く理解するために、我々は、制御条件下では報酬を与える非脅威の同性幼若C57BL/6Jマウスを用いて、社会的相互作用と社会的条件付け場所選好性（sCPP）をテストすることにより、社会的行動を評価した。 。 CSDSは、慢性変動ストレス（CVS）のような非社会的慢性ストレス因子ではなく、感受性（SUS）と呼ばれるマウスのサブセットにおける社会的報酬をブロックする。 次に、成人男性の攻撃者との過去のトラウマ的な社会的経験がその後の社会的報酬処理に影響を与えるメカニズムをよりよく理解するために、回路ベースのアプローチを採用しました。 CSDS後、SUSマウスは外側中隔ニューロテンシン（NTLS）神経回路内の活動の亢進を示し、これにより、脅威のない社会的状況にさらされた場合でも、社会的報酬が遮断され、持続的な社会回避行動が促進されます。

CSDS が社会的相互作用と社会的報酬にどのような影響を与えるかを調査するために、生後 7 ～ 8 週の野生型 (WT) 雄マウスと雌マウスに標準的な CSDS を受けさせた後、CD-1 または ERα-Cre F1 マウスを用いた社会的相互作用テストを実施しました10,11。 前述したように、マウスは社会的相互作用行動（つまり、社会的相互作用（SI）比）に基づいて回復力（RES）またはSUSのいずれかに分類されました（図1a、b、gおよび拡張データ図1a、b、d） 、e)。 続いて、生後 4 ～ 6 週の同性幼若 C57BL/6J マウスを用いて常駐侵入者 (RI) テストと sCPP を実施しました。 RI 試験中、対照 (CTRL) マウスと RES マウスは、活発な相互作用 (つまり、近づく、近くを追いかける、匂いを嗅ぐなど) の量を含め、幼体に対して同様の社会的行動を示しました。 これらのグループのマウスは、幼体が近づいて調査しても、ほとんど後ずさりしませんでした。これを受動的な社会的調査と定義します。 逆に、SUS マウスは、幼体に対する受動的社会調査中に、積極的な社会調査がはるかに少なく、最初の社会的試合までの潜伏期間が長く、社会的回避が著しく多かった（図1c、d、h、iおよび拡張データ図1c、f）。 社会的調査時間、社会的回避、および調査までの待ち時間は、CD-1 を使用したテスト中の SI 比と相関していました (拡張データ図 1g-l)。 これらの結果は、SUS マウスが攻撃的な成体 CD-1 雄マウスだけでなく、脅威を与えない同性の C57BL/6J 幼若マウスに対しても回避行動を示すことを示しています。 次に、sCPP テストを使用して社会的選好を評価しました。 CTRLマウスとRESマウスは侵入者とペアになった状況に対して社会的選好を形成しましたが、SUSマウスは形成しませんでした（図1e、j）。これは、幼若期の相互作用がSUSマウスに報酬を与えないことを示唆しています。 sCPPスコアは、SI比（図1f、k）、社会的調査時間、社会的回避回数、RI検査中の最初の社会的発作までの潜伏時間（拡張データ図1m〜r）と相関していました。 女性の発情周期は、sCPP 形成の差異とは関連しませんでした (拡張データ図 1s)。 興味深いことに、メスのマウスは、条件付け中に幼若マウスを金網カップに閉じ込めた場合にのみ有意なsCPPを形成することがわかりました（拡張データ図1t）ので、メスを対象としたすべての研究にこのデザインを使用しました。 社会的回避を除いて、すべての行動パラメータは正規分布しました（拡張データ図 1u）。 sCPPが無傷の学習および記憶プロセスに依存していることを考慮して、新規物体認識および新規位置テストを実行したところ、CTRLマウスと比較してSUSまたはRESマウスでは学習および記憶障害の証拠は見つかりませんでした（拡張データ図2a〜c）。 。 行動テストの実行順序が社会的行動の側面に影響を与えるかどうかをテストするために、CSDS後のWTマウスでテストの順序（sCPP-RI-SI）を逆にしたところ、同様の効果が見つかりました（拡張データ図2d、e）。 次に、最初にsCPPスコア（社会的嗜好）によってマウスをグループ化し、SI比の傾向とともにRIテストの社会的調査と同様の正の相関関係を発見しました（拡張データ図2f、g）。これは、これらの異なる社会的傾向が再び示唆されています。行動は主に相互に相関しています。 これらのデータを総合すると、CSDS による社会的回避は社会的報酬処理の混乱に起因するという考えが裏付けられ、SUS マウスは実際に青少年の社会的対象を脅威やストレスとして認識しているのではないかと考えられるようになった。