Communications Biology volume 6、記事番号: 422 (2023) この記事を引用
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報酬への関心や学習の低下、および努力に対する報酬の評価の低下は、慢性ストレスが主要な病因となっている精神神経疾患に特有の一般的な症状です。 扁桃体基底部 (BA) のグルタミン酸ニューロンは、側坐核 (NAc) を含むさまざまな領域に投射します。 BA-NAc 神経経路は報酬と嫌悪によって活性化され、多くのニューロンは一価です。 成体雄マウスでは、慢性的な社会的ストレス（CSS）は、BA-NAc活性の低下に関連する弁別報酬学習（DRL）の低下をもたらし、対照的に、BA-NAcの増加に関連する報酬対努力評価（REV）の低下を引き起こす。活動。 慢性破傷風毒素 BA-NAc 阻害は CSS-DRL 効果を再現し、軽度の REV 低下を引き起こしますが、慢性 DREADD BA-NAc 活性化は DRL に影響を与えることなく REV に対する CSS 効果を再現します。 この研究は、ストレスによる報酬処理の混乱が BA-NAc 神経経路に関与しているという証拠を提供します。 この双方向効果は、慢性ストレス後の BA-NAc 経路における報酬 (学習) ニューロンと嫌悪 (努力) ニューロンの逆の活動変化を意味します。
哺乳類では、明確な嫌悪事象（ストレッサー）が、嫌悪に対する受動的または能動的な反応につながる感情学習や記憶など、適応的な脳の行動機能の基礎となる神経回路の変化を刺激します1、2。 対照的に、慢性的な嫌悪感への曝露は、神経回路に根本的に異なる変化を引き起こし、その結果、不適応な感情処理や行動につながる可能性があります3,4。 たとえば、海馬や前頭前皮質では、慢性的な嫌悪感がグルタミン酸ニューロンの樹状突起の萎縮を引き起こし、感情的刺激に対する学習記憶や行動反応の変化に寄与します3。 人間では、慢性ストレス（主に慢性心理社会的ストレス）が、大うつ病性障害（MDD）や統合失調症などの精神神経疾患の主要な病因として認識されています5、6、7。 慢性的な嫌悪感の処理と特定の症状の出現との間を仲介する神経回路およびその病態生理学的変化は、依然として十分に理解されていない。 このような障害では、報酬の処理が著しく低下する可能性があり、日常生活の出来事に関して、興味や学習の低下、報酬対努力の評価（無関心）として行動的に表れます8。 慢性的な嫌悪処理が報酬処理の変化につながる可能性があるということは、嫌悪感と報酬処理の神経回路間の大きなクロストークを示しています。 扁桃体が嫌悪刺激と報酬刺激の両方の処理において重要な脳領域であることを考えると、扁桃体はこの点で主要なノードである可能性があります9。
扁桃体の皮質様基底核（BA）は、主に錐体状グルタミン酸作動性ニューロンで構成されており、これにはさまざまな皮質および皮質下の遠心性領域への長距離軸索を持つニューロンが含まれます10。 BA が嫌悪感と報酬処理の異なる神経回路に寄与しているという証拠が増えています9。 BA グルタミン酸ニューロンの主要な投影領域の 1 つは側坐核 (NAc) で、これは主にその殻とコアに GABA 作動性ニューロンで構成され、報酬と嫌悪の処理のもう 1 つの主要なノードです。 最近のマウスの証拠は、BA-NAc グルタミン酸ニューロンが報酬または嫌悪のいずれかによって興奮することを示しています。そのような BA-NAc ニューロンの多くは、前部と後部の BA サブ領域が重なっている吻側と尾側の中間 BA12,13 に位置しています 14。 in vivo の単一細胞記録 12 または推定遺伝マーカー 15,16 を使用すると、感情刺激に反応する BA-NAc ニューロンの大部分は、報酬 (スクロース、女性) または嫌悪感 (キニーネ、フット ショック) のいずれかによって興奮しました。 多くのニューロンは嫌悪感より報酬反応性であり、両方に反応するニューロンは少数でした。 行動的には、マウスはBA-NAc細胞体の光刺激として強化に対するオペラント反応を獲得した。 それらは中程度の速度で反応し、これらのニューロンの少なくとも一部が報酬神経経路に組み込まれたことと一致しています17。 嫌悪反応性 BA ニューロン 17 に特異的な遺伝子 (Rspo2、R-spondin 2) を BA-NAc ニューロンの光刺激に使用した場合、マウスは状況に対する嫌悪条件付けを示し、オペラント自己光刺激を獲得しませんでしたが、これはこれらのニューロンが細胞に組み込まれたことと一致しています。嫌悪神経経路15.
13,000 genes was detected per mouse. To determine whether samples comprised primarily BA-NAc neuron somata, expression levels of brain cell type-specific marker genes were compared (Fig. 3f): expression levels of neuron gene Snap25 (synaptosomal associated protein 25 gene) and glutamate-neuron gene Slc17a7 (vesicular glutamate transporter 1 gene) were relatively high, whereas expression levels of marker genes for all other cell types were low. The genes Ppp1r1b (protein phosphatase 1, regulatory inhibitor subunit 1b) and Rspo2 (R-spondin-2), proposed as marker genes for BA reward and aversion neurons, respectively15, were both expressed (Fig. 3f). Principal component analysis (PCA) identified the absence of clear separation of BA-NAc neuron transcriptome expression in CSS and CON mice. Differential gene expression analysis (DGEA) was conducted at thresholds of absolute log2-fold change (FC) > 0.5 and nominal p < 0.001: this identified 2 down-regulated and 64 up-regulated genes in CSS compared with CON mice (Fig. 3g). Functional enrichment analysis (FEA) with mouse-specific KEGG pathways identified that the genes up-regulated in CSS mice were enriched (false discovery rate (FDR) p < 0.05) in the gene sets, Rap1 signalling pathway (Pdgfrb, Pard3, Id1, Adcy5), Axon guidance (Sema3c, Pard3, Plxnb2, Myl9, Robo1) and MAPK signalling pathway (Pdgfrb, Gja1, Adcy5). Individual genes of interest that were up-regulated in BA-NAc neurons from CSS mice included: Gata2, encoding transcription factor GATA-binding factor 2, increased expression of which resulted in impaired dendritic outgrowth and spine formation in adult mice;27 Timp3, encoding tissue inhibitor of metalloproteinase 3 and knockout of which led to learning deficits;28 and Plxnb2, encoding the Plexin-B2 receptor which contributes to aversion-induced neuronal structural plasticity by increasing dendrite ramifications and modulating synaptic density29./p>13,000 genes was detected per mouse. Expression levels of Snap25 and Slc17a7 were relatively high; this was the case in both TeTxLC mice and control mice, although Slc17a7 expression was reduced in the former (Supplementary Fig. 6f). The astrocyte marker gene Aqp4 and microglia marker gene Ctss were expressed more highly in TeTxLC than control mice. These findings confirm that most tissue sampled was BA-NAc glutamate neurons somata, and that co-collection of astrocyte and microglia tissue was increased in TeTxLC mice. Supplementary Fig. 6i presents a confocal image of a coronal brain section including BA from a mouse injected in NAc with the retrograde tracer cholera toxin B-fluorophore 555 in which immunostaining for the microglia marker IBA1 was conducted; even in the absence of TeTxLC, the close proximity of microglial processes to glutamate neuron somata is apparent. PCA identified a clear separation between TeTxLC and control mice. DGEA (absolute log2 FC > 0.5, nominal p < 0.001) identified 23 down-regulated and 249 up-regulated genes in TeTxLC mice (supplementary Fig. 6g, h). FEA with mouse-specific KEGG pathways identified that the genes up-regulated in TeTxLC mice were enriched (FDR p < 0.05) in the gene sets Lysosome, Cellular senescence, Apoptosis (supplementary Fig. 7), Chemokine signalling pathway and Phagosome, among others. Taken together, the findings are consistent with the following sequence of events in BA-NAc neurons: TeTxLC-induced VAMP2 cleavage, glutamate accumulation, neuronal senescence and apoptotic processes, and paracrine activation of glial cells./p>
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